Adipositas hinterlässt chemische Spuren in Helfer-Immunzellen trotz Gewichtsverlust

Neue Forschung zeigt, dass Adipositas noch lange nach einer Gewichtsabnahme chemische Spuren in Helfer-Immunzellen hinterlassen kann.

Diese Beobachtung könnte erklären, weshalb gesundheitliche Risiken, die mit Adipositas verbunden sind, selbst nach erfolgreichem Abnehmen nicht sofort verschwinden.

Claudio Mauro, Professor für Entzündung und Altern an der Universität Birmingham, brachte frühere Adipositas mit einem anhaltend veränderten Verhalten des Immunsystems in Verbindung.

Am deutlichsten liess sich das langlebige Signal in Proben aus Blut und Fettgewebe sowie in Zellen von Mäusen nachweisen.

Dasselbe Muster trat sowohl nach medikamentös unterstützter Gewichtsabnahme als auch bei genetisch bedingter Adipositas und nach einer Ernährungsumstellung bei Mäusen auf.

Was sich die Zellen „merkten“

Im Fokus der Untersuchung standen CD4-T-Zellen, also Helfer-Immunzellen, die Abwehrreaktionen steuern und Entzündungen koordinieren.

Während einer Adipositas verschoben sich diese Zellen in Richtung eines Effektor-Gedächtnis-Zustands – eines besonders schnell reagierenden Modus, der Entzündungen begünstigen kann.

Nach dem Abnehmen normalisierten sich weder Menge noch Verhalten dieser Zellen rasch zurück zu dem ruhigeren Muster, das in schlanken Kontrollgruppen zu sehen war.

Weil weltweit etwa eine von acht Personen von Adipositas betroffen ist, hat eine derart verzögerte „Rückstellung“ Bedeutung weit über einzelne Kliniken hinaus.

Chemische Markierungen auf der DNS

Dieses immunologische „Gedächtnis“ beruhte nicht auf veränderten Genen, sondern auf DNA-Methylierung: chemischen Markierungen, die die Aktivität von Genen feinregulieren.

Solche Markierungen können Genprogramme umstellen, ohne den DNS-Code selbst zu verändern – wodurch Zellen so reagieren, als wären frühere Bedingungen weiterhin relevant.

Besonders auffällig war eine verringerte DNA-Methylierung in der Nähe eines Gens, das an zellulären Aufräumprozessen beteiligt ist; das könnte dazu beitragen, den veränderten Immunzustand aufrechtzuerhalten.

Ausserdem deutete ein zweites Gen mit Bezug zum zellulären Altern darauf hin, dass „ältere“ Immunmerkmale länger bestehen bleiben können als erwartet.

Zellreinigung und Altern

Zwei grundlegende Zellprogramme trugen die Erinnerung offenbar weiter. Zum einen die Autophagie – der Aufräum- und Recyclingprozess, mit dem Zellen Abfallstoffe abbauen.

Bei Mäusen, die nach einer fettreichen Ernährung wieder Fett verloren, blieb dieses Aufräumsignal in entzündungsaktiven T-Zellen ungewöhnlich stark aktiv.

Zum anderen blieb die Immun-Seneszenz erhöht: eine Form des Alterns, die Immunzellen weniger anpassungsfähig macht.

Kurzfristig können solche Programme Zellen schützen, doch wenn sie lange anhalten, können Immunreaktionen über Jahre hinweg aus dem Gleichgewicht geraten.

Was die Daten beim Menschen zeigten

Für die Daten beim Menschen nutzte das Team vier Gruppen aus Patientinnen und Patienten, freiwilligen Teilnehmenden und Spenderinnen beziehungsweise Spendern von Operationsgewebe – also mehrere Zugänge zum selben immunologischen Problem.

Eine Gruppe lebte mit dem Alström-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung, die früh einsetzende Adipositas verursacht; eine weitere erhielt Abnehmspritzen.

In einer 10-wöchigen Trainingsstudie verbesserte sich zwar die Fitness, doch das CD4-Gedächtnnismuster stellte sich weder im Blut noch im Fettgewebe wieder auf „normal“ um.

Das macht Bewegung nicht nutzlos, sondern zeigt vielmehr, dass die Immunreparatur einem langsameren Zeitplan folgt.

Fettsäuren als Auslöser

Laborversuche lenkten den Blick auf Palmitat, ein in fettreichen Ernährungsweisen häufiges Molekül aus der Gruppe der gesättigten Fettsäuren, als möglichen Trigger.

Palmitat sorgte dafür, dass Membranen von CD4-T-Zellen geordneter und weniger beweglich wurden, was Signalwege vom Zellrand bis in den Zellkern verändern kann.

Als diese Signale Kontrollregionen der DNS erreichten, nahm in den untersuchten Zellen die Methylierung in der Nähe eines Gens ab, das an der Zellreinigung beteiligt ist.

Ölsäure – eine verbreitete ungesättigte Fettsäure – verhielt sich dagegen anders, was darauf hindeutet, dass nicht jede Fettart den gleichen Effekt auf das Immunsystem auslöst.

Wenn Gene ausgeschaltet wurden

In Mausmodellen wurde STK26 direkter geprüft, indem das Gen entfernt und die Tiere entweder normal oder fettreich ernährt wurden.

Fehlte dieses Gen, vermehrten sich entzündungsfördernde Effektor-Gedächtnis-T-Zellen nach einem Immunreiz weniger stark.

Zugleich nahm auch die Autophagie ab, was dafür spricht, dass das Gen den Aufräumweg unterstützt, der mit der Erinnerung verknüpft ist.

Trotzdem stiegen Zellen mit altersähnlichen Eigenschaften weiter an – das Blockieren eines einzelnen Pfads reichte also nicht aus, um das Gleichgewicht vollständig wiederherzustellen.

Warum das Krankheitsrisiko anhält

Das Risiko für Erkrankungen bleibt bestehen, wenn Immunzellen weiterhin entzündliche Signale in Gewebe senden, die Zucker- und Fettstoffwechsel sowie Reparaturprozesse steuern.

„Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine kurzfristige Gewichtsabnahme das Risiko einiger mit Adipositas verbundener Erkrankungen, darunter Typ-2-Diabetes und einige Krebserkrankungen, möglicherweise nicht sofort senkt. Stattdessen wird ein fortgesetztes Gewichtsmanagement nach dem Abnehmen dazu führen, dass das ‚Adipositas-Gedächtnis‘ langsam verblasst“, sagte Mauro.

Das Team schätzte, dass dieses Verblassen 5 bis 10 Jahre dauern könnte – eine Grenze, die künftige Langzeitstudien überprüfen müssen.

Zukünftige Forschungsrichtungen

Ein möglicher Therapiehinweis betrifft SGLT2-Inhibitoren, Diabetesmedikamente, die Immunzellen dabei unterstützen könnten, gealterte Zellen zu entfernen.

In verwandter Forschung wurde gezeigt, dass ein Wirkstoff aus dieser Gruppe bei adipösen Mäusen seneszente Zellen reduzieren konnte – also gealterte Zellen, die Entzündungen antreiben können.

Bevor daraus klinische Strategien werden, muss in sorgfältig geplanten Studien nachgewiesen werden, ob SGLT2-Inhibitoren die Immunerholung nach Gewichtsabnahme beim Menschen sicher beschleunigen können.

Langzeituntersuchungen müssen ausserdem klären, ob SGLT2-Inhibitoren oder andere auf Zellreinigung abzielende Ansätze das Krankheitsrisiko nach dauerhaftem Gewichtsverlust tatsächlich senken.

Der langlebige Immunabdruck verknüpft Gewichtsvorgeschichte, DNS-Markierungen, Zellreinigung und Immunaltern zu einem langsamen Erholungsprozess.

Nach starkem Gewichtsverlust könnte die Nachsorge daher über Jahre auch Entzündungswerte im Blick behalten müssen, während Forschende Wege suchen, die Immunerholung sicher zu beschleunigen.