Vorhofflimmern bei Adipositas: Welche Rolle NOX2 und PITX2 spielen

Vorhofflimmern ist eine unregelmässige Herzrhythmusstörung, die das Risiko für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und sogar einen vorzeitigen Tod erhöht.

Viele Faktoren begünstigen Vorhofflimmern. Ein Risikofaktor fällt jedoch besonders ins Gewicht, weil er weltweit immer häufiger wird: Adipositas.

Ich forsche in der Kardiologie. Mein Team und ich haben zentrale Mechanismen identifiziert, über die Adipositas die Herzfunktion schädigt. Wenn man diese Prozesse gezielt beeinflusst, könnten sich neue Therapieansätze eröffnen.

Wie Adipositas das Herz belastet

Adipositas ist deutlich mehr als „zu viel Gewicht“ – sie verändert die Biochemie des Körpers grundlegend. Dadurch verschiebt sich auch der Stoffwechsel, also die Gesamtheit der chemischen Reaktionen, die den Körper am Laufen halten.

Ein Kennzeichen der Adipositas ist insbesondere die erhöhte Verfügbarkeit von Fettsäuren. Diese zusätzliche Fettsäurelast setzt Herzmuskelzellen unter Druck.

Fettsäuren können Herzmuskelzellen unmittelbar schädigen, indem sie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ankurbeln – das sind bestimmte Moleküle, die Gewebe angreifen und normale Zellfunktionen stören können.

Als Folge geraten die elektrischen Signale des Herzens aus dem Takt, was zu unregelmässigem Herzschlag führt.

Eine wichtige Quelle reaktiver Sauerstoffspezies ist NOX2. Dieses Enzym ist bei Menschen mit Adipositas verstärkt aktiv. NOX2 beeinflusst die Aktivität mehrerer Schlüsselproteine, die den Herzrhythmus steuern. Ausserdem fördert es oxidativen Stress in den Vorhöfen – den oberen Herzkammern – und verändert dadurch Grösse, Form und Funktion dieses Gewebes. Dieser kardiale Umbau ist ein wesentlicher Treiber unregelmässiger Herzrhythmen.

Ein zweigleisiger Ansatz

Wir wollten genauer klären, wie NOX2 auf das Herz wirkt – und ob eine gezielte Hemmung das Risiko senken kann, bei Menschen mit Adipositas unregelmässige Herzrhythmen zu entwickeln.

Dazu sind wir von zwei Seiten an die Frage herangegangen.

Erstens setzten wir Mäuse auf eine fettreiche Ernährung, um eine Adipositas zu erzeugen, die der beim Menschen ähnelt. Eine Gruppe dieser Mäuse konnte funktionsfähiges NOX2 bilden, eine andere Gruppe nicht. Anschliessend prüften wir Medikamente, die NOX2 gezielt hemmen, und untersuchten, wie leicht die Vorhöfe zu unregelmässigen elektrischen Rhythmen neigten.

Parallel dazu stellten wir aus Stammzellen menschliche Vorhof-Herzzellen her und behandelten sie mit Fettsäuren, um die Effekte von Adipositas nachzuahmen. Während das Mausmodell die Auswirkungen von Adipositas auf den gesamten Organismus abbildet, erlaubt das Zellmodell, die Veränderungen am Herzen auf zellulärer Ebene zu untersuchen.

Wir stellten fest, dass eine erhöhte NOX2-Aktivität – sowohl bei adipösen Mäusen als auch in behandelten menschlichen Herzzellen – deutliche Veränderungen der elektrischen Eigenschaften des Herzens auslöste. Adipöse Mäuse ohne NOX2 zeigten ein weniger ausgeprägtes Vorhofflimmern als adipöse Mäuse mit NOX2.

Auch adipöse Mäuse, die mit NOX2-Hemmern behandelt wurden, wiesen Verbesserungen hinsichtlich der Schwere ihrer unregelmässigen Herzrhythmen auf – allerdings in geringerem Ausmass. Und wenn wir NOX2 in Herzzellen blockierten, die Fettsäuren ausgesetzt waren, liessen sich die durch die Fettsäurebehandlung verursachten zellulären Veränderungen rückgängig machen.

Sowohl bei Mäusen als auch bei menschlichen Herzzellen senkte die Hemmung von NOX2 den oxidativen Stress und normalisierte die elektrische Aktivität des Herzens. Das spricht dafür, dass NOX2 eine Schlüsselrolle bei der Entstehung adipositasbedingter unregelmässiger Herzrhythmen spielt.

Auffällig war zudem, dass NOX2 wesentlich dazu beiträgt, die Aktivität eines Gens namens PITX2 zu steigern, das mit Veränderungen der elektrischen Herzfunktion in Verbindung steht.

Unsere Daten zeigten, dass die PITX2-Aktivität sowohl bei adipösen Mäusen als auch in menschlichen Herzzellen erhöht war. Eine Verringerung der NOX2-Aktivität senkte die PITX2-Werte jedoch direkt. Das deutet darauf hin, dass sowohl oxidativer Stress als auch genetische Faktoren an der Entwicklung unregelmässiger Herzrhythmen beteiligt sind.

Behandlung von Vorhofflimmern

Die derzeitigen Therapien beim Vorhofflimmern – insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit Adipositas – haben häufig stärker auf Symptomkontrolle als auf die zugrunde liegenden physiologischen Veränderungen abgezielt.

Auch wenn wir noch weit von einer Anwendung in der Klinik entfernt sind, legen unsere Ergebnisse nahe, dass eine gezielte NOX2-Hemmung eine neue Behandlungsstrategie sein könnte, um unregelmässige Herzrhythmen zu verhindern oder ihre Ausprägung zu verringern.

Ein besseres Verständnis der genetischen Signalwege beim Vorhofflimmern, etwa rund um PITX2, könnte künftig den Weg zu stärker personalisierten Therapien ebnen.

Indem Forschende die molekularen Mechanismen hinter unregelmässigen Herzrhythmen genauer aufschlüsseln, können sie gezieltere Ansätze entwickeln, die an den Ursachen ansetzen und die Behandlungsergebnisse für Menschen verbessern, die sowohl mit Adipositas als auch mit Herzerkrankungen zu kämpfen haben.

Arvind Sridhar, Postdoktorand in der Kardiologie, Universität Illinois Chicago

Dieser Artikel wurde aus The Conversation unter einer Creative-Commons-Lizenz erneut veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel.

---